Au grand casino des Biotech (2/3) : Le futur en marche, ou le marché du futur

Pour ses promoteurs, c’est chose entendue : les biotechnologies représentent l’avenir, celui de la santé mais bien au-delà encore. C’est un modèle de société qui doit s’imposer – qui-va-s’imposer - pour le bien de l’Humanité. Et surtout le plus grand profit de ceux qui spéculent sur un secteur en passe de devenir le principal moteur de croissance de l’industrie du médicament, et dont Emmanuel Macron a fait une « priorité nationale ». Second volet de notre enquête exclusive consacrée au grand casino des Biotech.

« Nous sommes en 2020 et en ordre de marche pour 2030 »... Frédéric Collet ne doute pas : pour le président des Entreprises (françaises) du médicament (le Leem), demain est à portée de mains. Et pour les intérêts qu’il représente, c’est même déjà le futur comme il l’écrit pour ouvrir un document - « Santé 2030 : analyse prospective de l’innovation en santé », dont nous avons publié de larges passages dans le premier volet de cette enquête - produit par son syndicat afin de porter la bonne parole aux candidats en lice pour la présidentielle d’avril.

Pourtant, en dépit de cet enthousiasme et de cette conclusion qui semble confondre présent et futur, à l’heure actuelle très peu de traitements « innovants » sont commercialisés. Une thèse de fin d’étude de pharmacie de 2018, reprise sur le site de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (l’ANSM), dénombre à peine une quinzaine de médicaments de thérapies innovantes (MTI) commercialisés aux États-Unis entre 2009 et 2017. Et seulement dix en Europe, dont quatre ont été retirés du marché. « Pour des raisons commerciales », a précisé le laboratoire Tigenix à propos de l’un d’eux, et à cause d’un « environnement réglementaire entourant les produits de thérapie cellulaire (…) en Europe aboutissant à des conditions concurrentielles difficiles, conjointement à une absence de remboursement dans les pays européens clés. »

Chondrocelect (Tigenix), Maci (Genzyme), Glybera (UniQure) et Provenge (Dendreon), quatre traitements qui n’ont fait qu’un passage éclair sur le marché en Europe. "+" : Cliquer pour agrandir

Après ces quatre retraits, restent encore, si on fait les comptes, six médicaments dits « innovants » disponibles en Europe. S’ils sont bien sur le marché, le moins que l’on puisse dire de ces six autres MTI cités dans la thèse de pharmacie référencée par l’ANSM, c’est qu’ils semblent encore loin des prodiges annoncés.

Dans le tableau qui suit, nous avons compilé les informations principales pour chacun d’entre eux, en confrontant les avis de la Haute autorité de santé (la HAS) à ceux de la revue indépendante Prescrire.

Imlygic (Amgen), Holoclar (Genzyme), Strimvelis (GlaxoSmithKline), Spherox (Co.Don AG), Alofisel (Takeda) et Zalmoxis (MolMed), six traitements toujours disponibles en Europe. "+" : Cliquer pour agrandir.

Il semble bien, à la lecture de ces éléments, que ces traitements/médicaments « innovants » le sont surtout sur d’autres critères que celui immédiat du bienfait aux malades. C’est encore le cas de quatre autres thérapies géniques évoquées cette fois par l’Association française contre les myopathies (AFM-Téléthon) dans un dossier intitulé « Thérapie génique, une révolution à ne pas manquer ». Quand on prend la peine de regarder dans le détail leurs résultats, l’affaire s’avère peu probante.

Zynteglo (Bluebird Bio), Kymriah (Novartis), Yescarta (Gilead) et Luxturna (Novartis Pharma) : pour l’AFM, des exemples d’une « révolution à ne pas manquer »…

Pour construire cette enquête, Blast a décidé de focaliser en particulier sur dix entreprises françaises de biotechnologies développant des traitements issus du vivant. Médiatiquement très en vue, classées dans la catégorie des HealthTech, les dix « pépites » de notre échantillon n’ont réussi en tout et pour tout à ce jour, nous l’indiquions dans le premier volet de l’enquête, à mettre sur le marché que quatre médicaments.

Ces quatre « médicaments innovants » ne font guère exception là encore par rapport au constat établi précédemment.

Dans le lot, on trouve pourtant une innovation qui figure parmi les médicaments les plus chers du monde. Cette thérapie génique contre l’amyotrophie spinale infantile (SMA) a été mise au point par le laboratoire Généthon, financé pour partie par les dons du Téléthon. Le Zolgensma est aujourd’hui commercialisé par le suisse Novartis.  Une banale histoire de « rachat-absorption » où la générosité de Novartis, prenant le relais de celle des donateurs du Téléthon, a été jusqu’à offrir une dose à 100 bébés… tirés au sort dans les pays où cette thérapie n’est pas prise en charge. Les prémisses de la médecine du futur, qui fait tant rêver le patron du Leem ?

Quoi qu’il en soit, dans l’attente de la fixation de son prix définitif, le Zolgensma est disponible en France avec une autorisation temporaire d’utilisation (ATU de cohorte). Il est remboursé automatiquement par la Sécurité sociale. Prix de l’injection nécessaire pour bénéficier de ce traitement ? 1 995 000 euros en Europe (2 M$ aux États-Unis) 

Le Lumevoq, l’Ixario et le Dukoral sont les trois autres « innovations » mises sur le marché par les entreprises de notre échantillon. Le premier par le laboratoire GenSight, les deux autres par Valneva. Le tableau qui suit présente un panorama de l’état de ces « innovations ».

Les quatre traitements innovants des entreprises françaises au cœur de l’enquête de Blast. "+" : Cliquer pour agrandir.

Les candidats-médicaments des sept autres biotech de notre échantillon sont toujours en phase de développement. Certaines sont aujourd’hui « empêtrées » dans des essais cliniques (1) qui échouent à convaincre les autorités de santé

DBV Technologies, par exemple, essaie depuis 2002 de placer sur le marché américain ses patchs contre les allergies. L’entreprise, cotée à la bourse de Paris, s’est heurtée jusqu’à présent au refus de la Food and drug administration (la FDA). Parangon de ce « business-model », Transgène tente de son côté depuis plus de 40 ans de prouver le potentiel de manipulations génétiques en immunothérapie. La société, détenue aujourd’hui à 60% par l’Institut Mérieux, annonce en continu dans les congrès et conférences de sociétés savantes où elle intervient des « données encourageantes », « convaincantes » ou encore « d’excellents résultats ».

Faites vos jeux, rien ne va plus !

De ces essais, on peut suivre l’évolution et la chronique mois par mois, presque jour par jour, dans la presse financière - à la rubrique « investisseurs », au gré des yoyos boursiers et des annonces triomphantes de levées de fonds.

L’exigence de transparence des marchés financiers, imposée par les autorités de contrôle, ont du bon pour pallier l’indigence voire l’absence d’information donnée au public par ces entreprises et par les autorités de santé. Biotech, Bourse, Investir, Les Echos, BFM Business ou encore Boursorama nous apprennent ainsi que le Lumevoq de GenSight, commercialisé au prix de 700 000 euros, a obtenu en 2019 une autorisation temporaire d’utilisation nominative (ATUn), puis en 2021 une ATU de cohorte (ATUc) (2) dans l’attente de l'autorisation de mise sur le marché (AMM) européenne. Il faudra se contenter de ces informations très appréciés par les investisseurs. En revanche, rien sur l’efficacité de ce traitement, dont on ne trouve trace ni sur le site de l'Agence nationale de sécurité du médicament ni sur celui de l’agence européenne du médicament (EMA)

« Chute », « Dégringole », « violent décrochage »… Pour DBV Technologies, une des biotech de notre échantillon, sa cotation en bourse et les nerfs de ses dirigeants, la fin d’année 2021 a été éprouvante. Sources Les Echos investir (consulté le 05/02/22) et Boursier.com (consulté le 05/02/22).


Grâce à la bourse, on peut également vivre presqu’en direct les espoirs et déboires de Valneva et d’Ose Immunotherapeutics, deux autres biotech de notre panel, qui se sont lancées dans le développement d’un vaccin contre le Covid-19.

En mai 2020, Ose Immunotherapeutics, HealthTech nantaise spécialisée dans l’immunothérapie, annonce le lancement de son programme de vaccin prophylactique contre le Covid-19 : CoVepiT (3). Au passage, l’action prend 7,91%. Deux mois plus tard, l’entreprise cotée sur Euronext Paris fait savoir qu’elle a obtenu de Nantes Métropole un financement de 200 000 euros, pour développer son CoVepiT. Une nouvelle qui lui vaut un bond de 4,55% en bourse. En avril 2021, l’action prend 1,9% grâce à l’autorisation donnée par l’agence de santé belge pour un essai clinique de phase I portant sur 48 volontaires. Mais patatras : l’annonce en juillet 2021 de la suspension volontaire des inclusions dans l’essai clinique, suite à « un nombre limité d’effets indésirables de grade 1 et un effet indésirable de grade 2, (…) sans symptômes systémiques », fait chuter sa valeur de 8,72%...

Quatre mois plus tard, tout rentre heureusement dans l’ordre : on dispose d’un vaccin potentiel très prometteur chez des patients immunodéprimés « présentant une faible réponse anticorps aux vaccins anti-COVID déjà présents sur le marché ». Et d’une augmentation record de l’action - bien réelle celle-là - de 12,77%, à 11,48 euros (cotation au 30 novembre 2021).

En décembre 2021, le CoVepiT est en essai cliniques de phase I.

Cotée aussi sur Euronext Paris, l’action Valneva a elle encaissé une baisse de 20% le 4 janvier dernier. En cause, la déclaration d’un responsable de l’Organisation mondiale de la santé (l’OMS) suggérant que le variant Omicron, moins virulent que les précédents, était de nature à « limiter la nécessité de nouveaux vaccins »... A priori bon pour les populations mais visiblement pas pour le business. Sur ce terrain, les investisseurs n’ont pas tout perdu : la perte reste limitée par « l’envolée qu’a connue l’action en 2021, avec un gain spectaculaire de 216% », peut-on se rassurer à la lecture des Echos. Mieux, sur cinq ans, l’envolée est de 464%

2021 a été riche en émotions pour cette société née en 2013 de la fusion d’une biotech autrichienne, Intercell AG, et de Vivalis SA, elle-même filiale du très familial groupe Grimaud la Corbière présidé par Frédéric Grimaud. La direction de Valneva est revenue à Franck Grimaud, également président de la filiale Valneva France. En janvier 2021, l’entreprise annonçait être en discussion avec la Commission européenne pour la fourniture de 60 millions de doses de son candidat vaccin contre la COVID-19, et en avoir initié la production, en parallèle des essais cliniques. En février 2021, le gouvernement britannique exerce une option pour 40 millions de doses du VLA2001 (4) et une option supplémentaire de 90 millions de doses - ce qui démontre au passage que les investissements et la participation de l’Etat français au capital (8,13%, via la Bpifrance) n’empêchent pas de se faire doubler.

 

Ces différentes annonces donnent un coup de fouet au cours de l’action, qui s’envole... jusqu’à l’arrivée d’Omicron. Avec sa virulence toute relative, le variant a cassé la belle mécanique, faisant dérailler les projections de rentabilité sur lesquelles les dirigeants de Valneva tablaient. En septembre 2021, c’est la tuile : les Britanniques annoncent qu’ils résilient leur contrat. Conséquence immédiate, l’action dévisse de 30,5% sur la place boursière Euronext. « Heureusement », rassurent Les Echos, « Valneva n’a pas souffert de cette annulation » car le gouvernement britannique, en soutien à la recherche française, ne réclamera peut-être pas les 280 millions d’euros déjà versés. De plus, en octobre 2021, la biotech annonce des résultats de phase III positifs pour son VLA2001 (+ 36,8% à la cotation) et, le mois suivant, l’obtention d’un accord d’achat de l’UE, pour une première livraison en avril.

Le futur coute un pognon dingue

A la lumière de ces découvertes, le constat s’impose : n’en déplaise aux fétichistes du « progrès technologique », sans parler de ceux que les annonces de levées de fonds galvanisent, les « traitements innovants » se distinguent manifestement davantage par leurs prix hors norme que par leurs « miracles thérapeutiques ». Pourtant, les laboratoires justifient ces tarifs par les coûts élevés de la recherche et développement de ces innovations. Certes, le passage de la synthèse chimique à l’ingénierie génétique et cellulaire a majoré ces prix, mais dans quelles proportions, au juste ? Et concrètement, combien les entreprises pharmaceutiques dépensent-elles réellement en R&D ? 

Selon le ministère de la Recherche, de l’enseignement supérieur et de l’innovation, la dépense intérieure de R&D de l’industrie pharmaceutique française a globalement baissé de 2% entre 2015 et 2018. A priori plutôt surprenant face à la surenchère dont les biotech profitent à plein. Sur son site Internet, le Leem cite une étude réalisée en 2012 par une société de « recherche, de conseil et de bienfaisance », l’Office of Health Economics (OHE), basée à Londres. Pour développer une molécule, on apprend qu’il faut mobiliser 900 millions de dollars. « Et même 1,5 Md$ en tenant compte du coût du capital ».

Qu’en pensent nos instituts de prospective ? Dans la note n°53 du Conseil d’analyse économique (le CAE) datée de janvier 2021, intitulée « Le cycle de vie de l’innovation pharmaceutique : le retard français », les auteurs assurent que « le coût moyen de développement d’un médicament commercialisé était estimé à 802 M$ en 2003 ; en 2016, il était de 2 558 M$ ». Il a donc triplé en 13 ans, si on s’en tient à ces éléments.

Ces mêmes chiffres sont « copiés-collés » par les rédacteurs de la note n°62 (« Innovation pharmaceutique : comment combler le retard français »), également datée de janvier 2021. Ce qui prouve que le CAE a de la suite dans les idées mais aussi que les auteurs n’ont manifestement... pas lu les études qu’ils citent en référence (5).

S’ils avaient pris cette peine, nul doute que ces professeurs d’économie auraient immédiatement rejeté la validité de ces 802 millions de dollars. En effet, il s’agit d’une estimation financée par l’industrie pharmaceutique. Par ailleurs, elle a été réalisée à partir de 68 médicaments commercialisés en 2003 par dix laboratoires américains... pris au hasard. Pour 2016, les mêmes économistes récidivent avec la même « méthodologie », pour arriver à ce second chiffre de 2 258 M$

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Comment expliquer pareilles approximations ? Manque de compétences ? Partialité ? Quelle qu’en soit l’explication, elles sont plus que regrettables pour les « analystes » du CAE, une « assemblée » qui se dit indépendante, compte en son sein de prestigieux professeurs d’économie et, parmi les membres de droit, le directeur général de l’Institut national de la statistique (l’INSEE), dont la raison d’être est justement de produire ce type d’études. Sans oublier, cerise sur le gâteau, que les rapports du Conseil d’analyse économique sont destinés au gouvernement.

Quand la facture chute…

Dans un article de novembre 2003 (« Coût de recherche et développement du médicament : la grande illusion »), Prescrire montre que ce chiffre destiné à évaluer le prix de l’innovation, réévalué tous les 10 ans environ, provient de la même source depuis… 1979. Les auteurs de la revue estiment pour leur part que la dépense réelle en développement pèse seulement la moitié des 802 millions évoqués par le CEA. Résultat qu’il convient encore de diviser par deux, après impôts : on passe alors à 200 millions de dollars (6) environ. Un montant plus proche cette fois des 150 millions d’euros avancés sur le plateau de BFM Business par Bernard Gilly (GenSight) en 2020, pour le coût de développement du Lumevoq.

Pour aller encore un peu plus loin, difficile de savoir si le calcul du patron de GenSight intègre par ailleurs les honoraires de leaders d’opinion comme David J. Calkins ou Sean P. Donahue de l’université Vanderbilt (Nashville, États-Unis), pour la signataire d’articles co-rédigés avec les salariés de la société, leur participation aux communiqués de presse, congrès et évènements comme les « KOL Breakfast (7) » et « présentation investisseurs ».  

C’est en tous cas ce que semble montrer le tableau des dépenses de R&D du document d’enregistrement universel 2020 de Gensight.

Document Gensight.


De son côté, toute honte bue et sans surprise, le CAE conclut sans trembler qu’il faut mettre davantage d’argent public sur la table pour financer « cette nouvelle révolution 4.0 ». Pour ce faire, il souligne le rôle essentiel des financements publics du « R » de la « R&D » et relève que non seulement les fonds publics alloués aux établissements publics de recherche en santé (universités, Inserm…) « sont moindres que dans d’autres pays similaires, mais [qu’]ils ont connu une baisse importante au cours de la dernière décennie ». Ces montants, notent les experts du CAE, ont « diminué de 28 % en France quand ils augmentaient de 11 % en Allemagne et de 16 % au Royaume‐Uni, permettant à ce dernier de passer devant la France » - 2,5 milliards de dollars en 2018, contre 3,5 en 2011. En revanche, en 2018, la France se situait au deuxième rang mondial pour le soutien public aux entreprises privées de recherche en santé, proche de la Russie et... devant le Royaume-Uni.

L’argent public au service de « la cause »

L’argent public est bien le nerf de la guerre. Car si elles se capitalisent en partie sur les marchés financiers, les Biotech vivent sous perfusion de financements et de subventions publiques. Pour le vérifier, il faut plonger (et fouiller) dans la documentation financière.

« La Société a financé́ ses recherches depuis sa création par des augmentations de capital, (…), par des avances remboursables/financements publics (via subventions) accordés par Bpifrance ainsi que par les remboursements reçus au titre du Crédit Impôt Recherche et la mise en place d’emprunts bancaires totalisant 2,5M€ auprès de trois banques ainsi que d’un Prêt garanti par l’État d’un montant de 3,4 M€ », peut-on ainsi lire dans l’audit des comptes de l’exercice 2020 de Theranexus. Un constat assez fidèle de la situation de l’ensemble de nos HealthTech.

En France, Bpifrance est le véritable bras armé de l’innovation. Issue de la fusion en 2012 de plusieurs organismes publics, Bpifrance a pour actionnaires, à parts égales, l’État français et la Caisse des dépôts et consignations (CDC). Elle possède différentes filiales et est dirigée par Nicolas Dufourcq (PDG de Bpifrance Participations, président de Bpifrance Investissement et de Bpifrance Assurance Export), ex-directeur de la filiale Wanadoo de France Telecom (Orange) et ex-directeur financier et numéro deux de Capgemini. Bpifrance a pour objet l’aide aux très petites, petites et moyennes entreprises et le soutien financier des entreprises innovantes quelle que soit leur taille. Cet organisme dispose d’un budget total de 42 milliards d’euros, dont 20 destinés à être prêtés et 10 milliards issus de toutes ses participations dans différentes entreprises. En 2020, la banque publique a injecté 420 millions d’euros de financement dans les HealthTech et investi 197 millions en fonds propres. 

Nicolas, le bon génie

« Le génie du moment, c’est que l’on est capable de faire des ETI industrielles (entreprises de taille intermédiaire, de 250 à 4 999 salariés, ndlr) en trois ans. Avant, il fallait 30 ans avant de le faire », se félicite en novembre 2021 Nicolas Dufourq sur un plateau de BFM Business. Bpifrance définit le lien qui l’unit aux entreprises d’une formule dont on ne sait à quel pied de la lettre il faut la prendre : « Vous envoyez du bois, nous envoyons du blé ». 

« Du bois » et « du blé »… Capture site Internet Bpifrance.


Incontournable, la Banque publique d'investissement finance également des appels à projets dont les lauréats font l’objet d’une publication sur son site et sur celui du gouvernement dédié aux entreprises. Par qui et comment sont choisies ces sociétés lauréates ? « Une notification individuelle est également adressée aux porteurs de projets, précise Bpifrance. Les documents transmis dans le cadre de cet appel à projets sont soumis à la plus stricte confidentialité et ne sont communiqués que dans le cadre du comité de pilotage de l’appel à projets et de l’expertise. L’ensemble des personnes ayant accès aux dossiers de candidatures est tenu à la plus stricte confidentialité ».

Chez Bpifrance, on le constate, la « transparence du processus de sélection » est garantie.

Ainsi, à l’issu de l’Appel à manifestation d’intérêts (AMI) 2021, intitulé « Nouvelles biothérapies et outils de production », 9 lauréats ont été retenus pour un montant total de 5,7 millions d’euros. Sur ce total, 3 millions ont été attribués à bioMérieux, avec la perspective de la création de 5 à 10 emplois. Le jury interministériel qui a examiné les dossiers était au complet : il était composé de « MEFR DGE, MSS DGS, MESRI DGRI, SGPI et Bpifrance »... Nous n’en saurons pas plus.

La Banque publique d’investissements « accompagne » toutes les entreprises de notre échantillon. Que ce soit sous la forme de prises de participations directes et indirectes, de subventions, d’avances ou de prêts (remboursables ou non), nos dix « pépites » ont bénéficié et bénéficient encore de ce financeur d’État « providentiel ».

Bpifrance est par exemple actionnaire à 8,1% au capital de DBV Technologies et à 8,2% dans celui de Valneva. Elle a également participé aux levées de fonds de GenSight, de SparingVision et c’est encore elle qui finance en grande partie le développement du CoVepiT, le vaccin contre le Covid-19 d’Ose Immunotherapeutics.



Extrait du document d’enregistrement universel 2020 d’Ose Immunotherapeutics (source AMF). Les 5,2 millions d’euros évoqués ont bien été versés depuis - en 2021.
Le 18 décembre 2020, la BPI annonce sur son site Internet 5,2 millions d’euros de financement public à Ose Immunotherapeutics pour le développement de son vaccin anti Covid.
Le 18 mai 2021, ce sont 10,7 millions d’euros supplémentaires d’argent public qui tombent dans les caisses d’Ose Immunotherapeutics, toujours pour son vaccin anti Covid. Source BPI France.

L’« effort public » de Bpifrance est prolongé par un autre effort public, sous la forme du Crédit impôt recherche (CIR). Une manne non négligeable. Elle a permis à DBV Technologies de récupérer 18,7 millions d’euros pour les exercices 2019 et 2020. En 2020, Theranexus a bénéficié de son côté du CIR pour 992 000 euros, Erytech pour 3,4 millions d’euros, GenSight pour 4,2 millions d’euros et Ose Immunotherapeutics pour 5,1 millions d’euros - portant à 16 millions d’euros le total des financements publics perçus par la société depuis 2015.

Sur l’année 2021, le montant de la dépense fiscale au titre du CIR est estimé à 6,3 milliards d’euros.

* Avec la collaboration de Marie Mira

(1) Les 3 phases d’un essai clinique :

Phase I : détermination de la toxicité du produit sur un nombre restreint de volontaires en bonne santé.

Phase II : détermination de l’efficacité du traitement sur un nombre restreint de malades

Phase III : comparaison de l’efficacité du nouveau traitement à un placebo ou à un médicament de référence s’il existe - Cette étape inclut un nombre plus significatif de malades.

Les essais post-autorisation de mise sur le marché sont dits de « phase IV ».

(2) Une ATU (autorisation temporaire d’utilisation) permet la mise à disposition et le remboursement d’un médicament n’ayant pas d’autorisation de mise sur le marché (AMM) en France ou pour des indications nouvelles. Les ATU sont demandées par l’industriel dans l’attente de de l’AMM. Les ATUn sont délivrées à la demande d’un médecin pour un seul malade.

Dans le cadre de la réforme de l’accès précoce aux médicaments (juillet 2021), les ATUn deviennent des AAC (autorisations d’accès compassionnel).

 (3) Différent de la technologie à ARN messager - CoVepiT met en jeu les « cellules T ».

(4) VLA2001 est actuellement le seul candidat vaccin à virus inactivé contre la COVID-19 en développement clinique en Europe.

(5) « The Price of Innovation: New Estimates of Drug Development Costs » - DiMasi J.A., R.W. Hansen et H.G. Grabowski (2003), Journal of Health Economics, vol. 22.

(6) En dollars de 2000.

(7) KOL: key opinion leaders (leaders d'opinion).


Pour aller plus loin :

Le premier épisode de notre enquête/série en 3 volets, Au grand casino des Biotech :

1 : Un business sous influences.

A suivre : 

Encore un effort public !

Crédits photo/illustration en haut de page :
(c) Adrien Colrat

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